不乾不淨，免疫系統沒毛病！

小孩子愛吃手指頭，大人們也總戲稱吃指頭的孩子在「啃雞腿」。紐西蘭追蹤了十幾年的研究發現，不論是「吸手指」還是「咬指甲」，這些習慣可能真的是在好好地餵養免疫系統，宛如大雞腿一樣讓免疫系統不搗蛋。無獨有偶，美國芝加哥大學發現那「大雞腿」，或許正是無所不在的微生菌叢！

自1950年之後，過敏性疾病與自體免疫疾病罹患人數逐年攀升，吸引了學者專家的注意。1989年英國倫敦的Strachan教授提出「衛生假說」（Hygiene Hypothesis），嘗試用幼童小時候感染病史的角度，來解釋為什麼過敏性疾病與自體免疫疾病的病患人數，像吃了魔藥一樣居高不下。

Strachan教授的假說很簡單，他首先觀察到來自大家庭的小孩，或是上有兄姊的小孩，比較不容易罹患花粉熱這種過敏性疾病。Strachan教授於是假設，這是因為當家庭裡面有其他比較年長的孩子時，就容易把外界的病原菌帶回家，讓年幼的孩子提早接觸病菌而有感染症狀。小孩在發育早期被花花世界的「病菌」磨練後，長大之後的免疫系統，較不容易對日常周遭的「抗原」大驚小怪而發展出過敏性疾病。

Strachan教授不乾不淨沒關係的「衛生假說」，就這樣一路爭議不斷，紅到21世紀的現在。許多根據「衛生假說」而設計的臨床研究，在長時間追蹤受試者之後，似乎也有跟Strachan教授論點頗一致的結論。芝加哥大學的Anne Sperling教授最近在《美國新英格蘭醫學期刊》上，發表一篇很有趣的研究，大致歸納出一套比較精緻的解釋，讓「衛生假說」能在免疫細胞這些戰士的層級上，有較完整又合理的脈絡。

要如何知道免疫系統是不是能為「衛生假說」背書呢？Sperling教授的研究團隊將焦點集中到美國境內兩個離群索居的族群：Amish和Hutterites。Amish和Hutterites分別在18、19世紀從歐洲移居美國之後，一直對外界保持著隔離的務農生活型態。兩族群的發源極度相近，在生育繁衍上，也長時間採取相對「鎖國」的態度，生活型態也近似，讓這兩族群成為在遺傳基因與生活環境都像是雙胞胎般雷同。但，相較於Hutterites願意利用高科技機器設備來處理農作，Amish還是採取最傳統的務農方式。有趣的是，Hutterites族群裡孩童罹患氣喘的比例大約是21.3％，過敏性體質的比率則約33.3％，和一般美國各城市的比例差不多。但Amish族群裡，有氣喘的孩童比率只有5％，過敏性體質的比率則更是只有7％。

因為兩族群生活型態相近，許多可能影響氣喘罹患率的因素也就同時受到控制。Hutterites跟Amish一樣：家庭裡手足眾多，哺餵母乳時間長，污染與二手菸從來不是煩惱，孩童肥胖率也極低，疫苗接種也甚普及；飲食中雖富含油脂、鹽與生牛奶，但那也和Amish族群沒有不同。那為什麼氣喘和過敏還是在Hutterites族群裡居高不下呢？

Sperling教授發現，Amish傳統務農的生活型態，讓他們的孩子自小就長期暴露在微生物菌叢裡—就像「衛生學說」裡所建議的一樣。除了常見的過敏原，包括塵蟎、貓狗，可以在Amish家庭裡檢測出來之外，Amish家庭裡空氣內懸浮灰塵的細菌內毒素（endotoxin）檢測值，更是比Hutterites家庭裡高出7倍！

Sperling教授進一步採集Amish與Hutterites族群裡小孩的血液樣本，分析之後發現，Amish小孩因為長期暴露在細菌等微生物的環境裡，讓他們的先天免疫系統長期處在「微警戒」的備戰狀況下。Amish孩子的先天免疫細胞裡，啟動先天免疫反應所必需的基因都被活化，包括MyD88與Trif，也製造比較多的促發炎細胞激素。這些因為接觸生活中微生菌叢而被「微啟動」的「微發炎」狀態，提供了Amish小孩最絕佳的保護罩，讓他們的免疫系統不至於去搗亂而誘發氣喘。有趣的是，從Amish家庭裡收集到的灰塵，在過敏性氣喘的老鼠實驗模型裡，也能對老鼠提供保護作用。

那這跟愛吸手指頭或是咬指甲的小孩有什麼關聯呢？

紐西蘭奧塔哥大學（University of Otago）Hancox教授和博士班學生Stephanie Lynch對「衛生假說」的觀點非常有興趣。他們覺得如果「衛生假說」為真，而且既然最關鍵的角色在微生物菌叢，那愛咬手指頭與指甲的小朋友，是不是也能夠從髒髒的手指頭裡，接觸到足夠的微生物菌叢而得到保護呢？

於是他們追蹤了一群已屆學齡年紀，卻還戒不掉吸手指或咬指甲的小朋友。當這些小朋友滿13歲時，經皮膚過敏原測試後，顯示這些小孩的確比較不容易過敏。而更有趣的是，當這些孩子滿32歲時，那保護罩似乎還持續發揮著魔力，讓他們比較不容易過敏，而且，同時吸手指又咬指甲的小孩，過敏機率比只有一項習慣的小孩要更低。

不過，從Amish與Hutterites的比較分析裡，或許防治過敏的最好方法之一，就是多去戶外走走，讓大自然幫忙養一個髒兮兮卻又不用被過敏所惱的小孩！

原始論文

1. Lynch SJ, et al. Thumb-Sucking, Nail-Biting,and Atopic Sensitization, Asthma, and HayFever. Pediatrics. 2016 Aug;138(2). pii:e20160443. doi: 10.1542/peds.2016-0443.Epub 2016 Jul 11.

2. Stein MM, et al. Innate Immunity and AsthmaRisk in Amish and Hutterite Farm Children. NEngl J Med. 2016 Aug 4;375(5):411-21. doi:10.1056/NEJMoa1508749.

參考資料

1. Chatila TA. Innate Immunity in Asthma. NEngl J Med. 2016 Aug 4;375(5):477-9. doi:10.1056/NEJMe1607438.

2. Bach JF. The effect of infections on susceptibilityto autoimmune and allergic diseases. N Engl JMed 2002;347:911-920

3. Ege MJ, Mayer M, Normand AC, et al. Exposureto environmental microorganisms and childhoodasthma. N Engl J Med 2011;364:701-709

Author：駱宛琳

美國聖路易華盛頓大學（Washington University in St. Louis）免疫學博士，從事T細胞發育與活化相關的訊息傳導研究。